国际学术期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）于9月3日在线发表了澳门赌场上海生科院生物化学与细胞生物学研究所丁建平研究组关于FANCM-FAAP24复合物的最新研究成果。 

　　范可尼贫血症（Fanconi anemia，FA）是一种遗传性血液系统疾病，患者除骨髓造血功能障碍导致全血细胞减少外，还伴有多发性先天畸形，并易患多种癌症。范可尼贫血症特征之一为细胞染色体的不稳定性，已有研究结果表明直接参与DNA链内交联损伤修复过程的15个FA蛋白与FA的发生相关。其中FANCM通过不同的区域分别与MHF1-MHF2复合物和FAAP24发生相互作用，在FA通路的起始阶段发挥重要的功能。丁建平研究组近年来从事FA通路相关蛋白质的结构与功能研究，先前已报道了MHF1-MHF2复合物的晶体结构，初步阐述了该复合物参与DNA结合并发挥生物学功能的分子机制。FANCM和FAAP24属于XPF家族，FANCM的C端和FAAP24都含有核酸酶结构域和一个（HhH）₂结构域，二者通过这两个结构域发生相互作用，将其它FA蛋白招募到DNA损伤区域。FANCM-FAAP24复合物是下游FANCD2发挥功能所必需的，同时它们还参与了ATR介导的细胞周期检查点等多种生物学途径，在维持细胞染色体稳定性过程中的十分重要。 

　　丁建平组博士生杨荟等人解析了人源FANCM的C端区域与FAAP24的复合物的晶体结构。结构分析表明，人源FANCM的C端区域与FAAP24都含有一个核酸酶结构域和一个（HhH）₂结构域，与XPF家族其它成员的结构非常相似。通过结构比较和序列分析，表明FANCM和FAAP24的核酸酶活性中心的整体结构和关键氨基酸的侧链走向都与XPF家族其它成员非常相似，但是二者活性中心发挥酶活的关键氨基酸序列发生了改变，导致活性中心的化学结构发生变化，致使FANCM-FAAP24不具有核酸酶活性。此外，XPF家族其它成员的活性中心区域表面大部分带正电，而FANCM-FAAP24复合物活性中心区域表面大部分为电中性，不利于DNA的结合。进一步生化数据也表明FANCM-FAAP24的核酸酶结构域几乎不能结合DNA，推测这也是FANCM-FAAP24丧失核酸酶活性的重要原因之一。不同结构域缺失的截短体的免疫荧光实验结果表明，FANCM-FAAP24复合物的（HhH）₂结构域对它在染色质上的定位是必须的。通过结构比较以及表面氨基酸的保守性和带电性分析，提示FAAP24的第一个HhH结构域可以结合DNA，进一步生化数据和免疫荧光数据显示，该区域对FANCM-FAAP24在染色质上的定位至关重要。另外，研究结果还提示FANCM通过与FAAP24和MHF1-MHF2形成的复合物分别与损伤DNA的单链和双链区域相结合，来特异性识别和结合DNA损伤区域。这些研究成果初步阐述了FANCM-FAAP24-MHF复合物在DNA修复途径FA通路中发挥功能的分子机制。 　　  

　　该项工作得到国家科技部和国家自然科学基金委的经费支持。